号称“癌中之王”的肝癌研究，终于又有了重大突破。
肝癌早期不易察觉，恶化过程极其迅猛，到了晚期很难有效控制，死亡率居高不下。
最近，厦门大学一项发表在顶级期刊《细胞》的论文，揭示了驱动肝癌起始的重要机制，对发现与鉴定早期肿瘤有重要临床价值。
但这则重要进展背后，还有一个令人唏嘘的故事。
研究成果:解释早期肝癌征兆
肝癌的发作过程非常痛苦，著名演员吴孟达，就是因体检时查出肝癌时癌细胞已扩散，治疗无效不幸去世。
越早能通过早期症状诊断出肝癌，治疗的成功率也就越大。
厦门大学这项研究，发现肝癌早期病灶中普遍存在一种叫糖原 过度累积的现象。
可以说是打破了学术界对肿瘤代谢的已有认知。
普通细胞主要通过有氧代谢从葡萄糖中获取能量。
之前通常认为肿瘤细胞的快速繁殖会造成细胞“缺氧”，肿瘤细胞会转向无氧代谢。这样的异常代谢方式被称为瓦博格效应。
德国科学家瓦博格因此发现获得 1931 年的诺贝尔奖。
Otto Warburg
瓦博格当时推测这种代谢方式的转变是癌症产生的原因。不过学界后来对此也有一些争议，认为瓦博格效应更可能是癌变的结果，而不是原因。
厦门大学这次研究却发现，早期癌变开始后，癌细胞更多是把葡萄糖以糖原的形式在细胞内存储起来，而不是像瓦博格的理论那样大量分解掉获得能量。。
简单来说，癌细胞会把更多食物储藏起来，而不是当场吃掉。
糖原本来是人体储存葡萄糖的一种正常形式，但癌细胞将过量的糖原积累起来会发生液-液相分离。
更进一步，LLPS 会造成抑制癌症的信号通路 Hippo 通路失去活性，导致肝脏组织快速增生。
而该团队的早期另一项研究曾发现，Hippo 通路失去活性的 3 个月内，肝脏会增大 10-15 倍，4-5 个月内 100% 产生肝癌。
两项研究成果结合起来，也就是揭示了驱动早期肝癌发生发展的治病机理。
不过，目前由于没有合适的标记物来标记和分离肿瘤细胞，因此对 Hippo 通路失活的具体机制做进一步研究很有挑战性。
这也是团队下一步的研究方向。
灵感:糖原存储加速小鼠肝癌进程
这项研究的发现，得益于研究人员在分析小鼠体内肝脏肿瘤切片时，发现大肿瘤的糖原存储竟然明显小于小肿瘤的糖原存储。
这就引起了研究人员的兴趣。
他们同时也分析了人的肝细胞癌，发现糖原含量只在第一阶段有明显增加，在晚期的时候就会显著减少。
为了确认这一情况，研究人员用了不少小鼠进行实验，将它们各个阶段的肝脏取出用于分析。
一方面，需要获得由于糖原聚集 + 液-液相分离导致 Hippo 信号通路失活的小鼠，确认糖原聚集 amp; 液-液相分离会明显导致肝脏肿大。
健康的小鼠体内会有糖原分解酶 G6PC、PYGL，以及抑制癌症的 Hippo 信号通路，如果它们发生突变，就会导致体内糖原明显累积、以及产生癌变。
研究人员会首先通过杂交等方法，获得一些糖原分解酶 G6PC 和 PYGL、以及 Hippo 信号通路重要蛋白 WW45 缺失的小鼠。
从下图中小鼠的肝脏来看，在 G6PC 和 WW45 两种物质同时缺失的情况下，肝脏会由于糖原聚集发生明显的肿大。
同时，G6PC 和 PYGL 的单独缺失，也会对肝脏重量造成影响。
然后，研究糖原存储是否会加速肝癌发作。
从下图来看，在 G6PC 缺失时，如果小鼠肝脏中已经发生癌变，那么糖原的存储会极大地加速肿瘤的生长过程。
最终结论表明，液-液相分离现象会造成重要抑癌的 Hippo 信号通路失活，激活下游的原癌蛋白 YAP，产生肿瘤。
也就是说，如果几种糖原分解酶缺失，肝脏就会开始累积糖原。
同时，重要抑癌的 Hippo 信号通路的几种蛋白失活，导致肿瘤产生，加之糖原累积，就会明显加速肿瘤的生长过程，最终造成肝癌。
当然，这项研究目前还存在一定局限性:
其一，这项研究主要针对“会存储糖原”的组织，例如肝脏和肌肉组织；但不确定那些通常不存储糖原的组织，是否也存在这一现象。
其二，还需要确认增加糖原存储是否改变了其他代谢信号，以及致癌突变等行为如何影响糖原代谢。
其三，尚未有一种实时跟踪糖原动态变化的方法，糖原探针或其他代谢物探针仍然亟待开发。
如果能在这些问题上取得进一步突破，或许也能给其他组织的癌变带来新进展。
但还有一个遗憾的故事
然而，据厦门大学官方消息，共同一作刘清许同学，没能最终见证成果完成，他在研究论文中途患白血病离世。
这项研究工作的发起、及中间的多个重要发现，均由刘清许同学承担完成。
离世前，他主动签署了捐赠协议，成为一名“大体老师”，将遗体捐献给厦门大学医学院继续用于教学和实验。据悉，细胞应激生物学国家重点实验室，细胞信号网络协同创新中心，厦门大学生命科学学院的周大旺和陈兰芬课题组合作在Cell杂志上发表了题为Glycogenaccumulationandphaseseparationdriveslivertumorinitiation的研究论文。
让这项重要研究，从另一维度彰显了科研精神。
与诸多网友一起，再次向刘清许博士生表示致敬~
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